科学家看好促炎症消退分子应用前景
时间:2017-12-07

  科学家看好促炎症分子的应用 - 临床医学论文

  1990年,医生们从来没有发现Charles Serhan在去亚洲的时候曾经在他的肠道上钻了一个洞。它可能是生米饭中的一块米饭,或者海鲜中的贝类。不管是什么原因,Serhan被飞机送回波士顿时绝望了。我几乎站不起来。 Serhan回忆说。他把自己的痛苦归因于脱水和严重的时差,因为我没有发烧。

  Serhan是哈佛医学院的生物化学和实验病理学家。妻子说服他去医院后,医生在Serhan的腹部发现了一个葡萄柚大小的脓肿,很显然,肠道细菌已经沿着他的腹腔穿刺了,这时,线防御反应一系列的免疫细胞和分子,这通常被称为炎症反应,不仅无所作为,而且使情况变得更糟。脓液组,白细胞和细菌在穿刺时形成的所有同时,炎症反应开始蔓延,导致致命的腹膜炎。 Serhan直接从CT扫描仪发送到手术室。

  促炎分子有很大的潜力

  以前,Serhan一直在研究参与炎症反应的分子。不过Serhan说他要感谢这次创伤事件,虽然最终接受了三次手术,但让他直观地感受到如何控制炎症如此重要。同时,这也促使他深入探索了身体如何管理这个强大的过程。

  Serhan等科学家发现,与他们所预料的相反,人们的身体部署了一个设计良好的机制来关闭或侵蚀伤口和感染自然产生的炎症反应,这种细致的计划是一系列促炎分子其中包括20多种脂类,蛋白质,激素和其他能够减轻炎症细胞和分子的化合物。

  然而,促炎分子的作用可能超出了炎症的抑制。在动物研究中,它们促进受损组织的修复。有证据表明,这对于恢复流感等传染病也是必不可少的。研究人员发现,这些分子终止信号传导至少一些常见的长期炎症,包括哮喘,动脉粥样硬化和阿尔茨海默病等慢性疾病的线索。

  识别这些停止信号是使用它们来治疗疾病的第一步。人们开始意识到这些化合物的潜力。研究牙周炎的马萨诸塞州剑桥Forsyth Institute的牙医Thomas Van Dyke说,我想说这个潜力是巨大的。

  对于一些人来说,这种潜力很快就会变成现实。促炎化合物的合成版本显示出有望用于抗眼睛刺激。 Van Dyke及其同事计划在牙龈炎患者中推出其他促炎分子的安全性研究。

  其他研究人员预计,这些分子将最终能够对抗癌症到糖尿病的各种疾病。我们将用各种药物治疗许多慢性疾病。爱尔兰都柏林大学的分子细胞生物学家Catherine Godson预测说。

  伦敦玛丽皇后学院的药理学家Mauro Perretti说,这些药物比现有的抗炎药物更安全,因为它们能够激活身体抑制炎症的天然途径,这是基于消退炎症的药物的更好选择。

  分子猎手

  让Serhan重新思考炎症反应,首先是他与瑞典斯德哥尔摩Karolinska研究所的生物化学家Bengt Samuelsson的博士后研究。萨缪尔森与1982年的诺贝尔生理学或医学奖共同发现了细胞如何产生一系列触发炎症和其他生理反应的分子。寻找可以作为信号的其他脂质,Serhan和他的同事们在1984年从白血球中分离出一个以前未被发现的分子。他们称之为lipol。

  在实验室研究中,其他更常见的脂质信号刺激炎症。然而,Serhan在1987年继续向哈佛大学转移,实验发现脂氧素可以缓解炎症,1992年,在另一项引人注目的研究中,他和他的同事发现阿司匹林触发细胞产生脂质毒素,这也解释了为什么药物会有一些,众所周知的消炎作用。

  有了更多的脂氧素数据以及它如何与促炎分子相互作用的数据,Serhan和他的同事们意识到脂氧素只是关闭炎症反应的更大机制的一部分。然后他们开始寻找其他具有相同效果的化学物质。你也可以说我们是分子猎手。 Serhan说。

  20世纪90年代后期,Serhan的研究小组开始用不同的捕获器来捕获脂质信号,它们在小鼠背部的皮肤上注入气泡,然后注入促炎细菌或分子,在泡沫中形成的小脓液滴充满了研究人员根据其质量和电荷,采用液相色谱串联质谱进行分类和确认。

  十年来,Serhan实验室收获了另外三组促炎性回归脂质。其他人扩大了结束炎症反应的分子清单。 Serhan,Perretti和其他科学家的研究揭示了这些分子的一些作用机制。同时也为解决炎症引起的组织损伤修复的另一项重要任务作出了贡献。

  然而,与Serhan等人不同的是,一些研究人员并不相信这些信号能够阻止信号。在宾夕法尼亚大学的脂质生物学家Garpit Fitzgerald身上的化合物含量非常低,不敢相信他们会有太多的影响。我并不是说它们在化解炎症方面并不重要,但是证据是不完整的。菲茨杰拉德说。不过,他也承认,这并不意味着这些化合物不会产生效果。在较高的浓度下,这些分子或由它们制成的药物可能会引起有益的影响。

  临床试验成为关键

  目前,研究人员正在测试这些分子的临床应用。现有的消炎药的局限性提供了强大的推动力。包括皮质类固醇和类风湿性关节炎抗体在内的一些药物,如果长时间使用,会抑制整个免疫系统,使其易感或甚至患有癌症。相比之下,促炎症分子不会降低免疫系统抵抗感染和癌症的能力。

  加利福尼亚大学旧金山分校血管生物学家Serhan的Michael Conte,目前正在研究一种支架或其他装置,可以将促炎剥脱物转移到发炎的动脉中。我们想让血管成形术更容易被蚊子咬伤。康特说。他预测,这个团队将在两年后测试身体上的装置。

  这些分子的其他潜在用途甚至更深远。例如,在2013年,中国研究人员报告说含脂氧化霜可以缓解婴儿常见的炎症性皮肤湿疹。破坏的组合物在治疗干眼综合征方面显示出一些功效。

  Van Dyke及其同事计划在今年早些时候开始临床试验。他们将中年志愿者用牙龈炎作为含脂毒素及其衍生物的漱口剂。牙龈炎不会直接导致牙齿脱落,但会导致牙周炎。促炎分子在动物研究中不引起副作用。范戴克也希望将它们用于人类健康。这些分子刺激只在炎症发生时才产生的细胞,所以如果没有炎症,它们就不起作用。

  促炎分子很难合成,在临床试验中很难得到。然而,加州大学伯克利分校的Karsten Gronert预测说,如果最初的实验显示出良好的前景,该行业将很快克服这些障碍。只要从实验室临床获得成功,那么该领域就会获得很大的发展。 (严杰)

  “中国科学”(2015-01-07第3版国际)